Charlotte de Courtivron (1), Julie Steelandt (1), François Bocquet (1), Isabelle Fusier (1), Céline Magneux (1), Anne Laure Cordonnier (1), Martine Sinègre (1)
(1)UF Evaluation Scientifique, Bon Usage et Information, Service Evaluations Pharmaceutiques et Bon Usage (ESBUI), AGEPS, AP-HP, Paris
Introduction
Le défibrotide (Défitélio®) est indiqué dans le traitement curatif de la maladie veino-occlusive hépatique (MVOh) sévère (AMM européenne sous circonstance exceptionnelle – 10/2013). La MVOh est une complication grave de la transplantation de cellules-souches hématopoïétiques avec une mortalité de 90 % dans les formes sévères. Dans le cadre de l’ATU, il était également indiqué dans la prévention. Or, l’EMA a refusé cette indication (03/2013), dans laquelle Défitélio® était très utilisé. L’objectif de ce travail est d’évaluer le besoin thérapeutique du défibrotide à l’hôpital et l’opportunité de son référencement.
Matériel et méthodes
Une analyse a été conduite par le service d’évaluation pharmaceutique et bon usage en charge de la COMEDIMS basée sur : 1) une revue de la littérature (études cliniques évaluant l’efficacité du défibrotide en prophylaxie ou traitement de la MVOh), l’analyse des données scientifiques et réglementaires ; 2) une évaluation de l’impact budgétaire ; 3) une enquête auprès des hématologues de l’AP-HP.
Résultats et discussion
Seuls deux articles sur 11 ont été retenus : ceux où la posologie était celle de l’AMM et / ou les données étaient récentes (< 10 ans). De faible niveau de preuve, ils comprennent une étude de phase 2 et une étude de phase 3 en prophylaxie. Par ailleurs ont été analysés les données de trois résumés de communication affichée, deux recommandations de bon usage et cinq avis experts sur 17 sollicités. En curatif de la MVOh sévère, les données cliniques, les recommandations, l’absence d’alternative et les avis convergents des experts ne laissent pas de doute sur le bénéfice (réduction de la mortalité) du défibrotide. Cependant, l’évaluation du degré de sévérité de la MVOh est complexe justifiant, par crainte d’un sous-diagnostic, l’utilisation en cas de MVOh non sévère. En préventif, le refus d’AMM par l’EMA est lié à des données cliniques insuffisantes. Or, des sociétés savantes européenne et britannique le recommandent chez l’enfant (recommandation forte : l’étude de phase 3, chez l’enfant, montre un effet positif sur le taux de MVOh mais pas sur la mortalité) et chez l’adulte. Ainsi, l’utilisation en préventif est importante (70 à 80 % des patients selon les experts). Quatre experts se prononcent en faveur de la prophylaxie chez les patients à très haut risque : jeune âge, lymphohistiocytose, ostéopétrose infantile maligne, syndrome d’Omenn ou leucémie myélomonocytaire juvénile sous-jacente, patients nécessitant une 2ème greffe avec conditionnement myéloablatif , atteinte hépatique importante préexistante, antécédents de traitement par gemtuzumab , conditionnement myéloablatif avec forte dose de busulfan avant l’âge d’un an. De plus, ce médicament n’est pas inscrit sur la liste en sus des GHS (CTJ = 4 644 € / jour) et entraîne un impact budgétaire conséquent (environ 90 000 € pour un traitement complet chez un adulte de 70 kg ; GHS < 72 000 €).
Conclusion
Cette évaluation a abouti à la décision de référencer Défitélio® en curatif dans les formes sévères à l’AP-HP et d’encadrer, selon des modalités à définir, son utilisation en préventif, notamment en pédiatrie.